同济医院发现肥胖治疗新靶点

荆楚网（湖北日报）（通讯员：常宇）华中科技大学同济医院内分泌科陈勇教授团队首次揭示Gabpa-Ppary转录复合物是调节棕色脂肪产热功能的中枢开关，为肥胖及相关代谢性疾病的治疗提供了潜在的新治疗策略。该成果近期发表在国际领先期刊《Advanced Science》上。图为发表在全球最重要学术期刊《Advanced Science》上的治疗肥胖新靶点的科学研究成果。脂肪组织在调节人体新陈代谢和能量稳态方面发挥着重要作用。目前，已知三种类型的脂肪组织：储存能量的白色脂肪组织、代谢活跃的棕色脂肪组织和激活产热帽的米色脂肪组织一定条件下的能力。其中，棕色脂肪组织就像“燃脂小太阳”，通过产热消耗大量糖分和脂肪，可以对抗肥胖。然而，如何精确控制棕色脂肪组织的活性仍然是一个谜。研究人员首次观察到棕色脂肪中Gabpa蛋白的含量明显高于其他脂肪组织，这表明棕色脂肪可能发挥着特殊的作用。通过基因操纵实验，研究小组发现，当棕色脂肪基因Gabpa被“敲除”时，小鼠的脂肪燃烧能力严重受损，糖酵解和生热能力显着降低。小鼠对肝脏变得更加敏感，并且更容易出现葡萄糖不耐症和肥胖。相反，当Gabpa基因在脂肪细胞中“过度表达”时，棕色脂肪的糖酵解能力和生热活性显着增加。即使在挑战时在高脂饮食下，小鼠的体重增加得到了有效抑制，表现出很强的抗肥胖能力。详细的机制研究表明，Gabpa 并不是单独发挥作用，而是直接与脂肪细胞分化的关键因子 Ppary 结合，形成有效的转录复合物。然后它们与关键糖酵解基因 Eno1 的启动子区域结合，以提高糖酵解途径的效率。抑制 Gabpa 和 Ppary 的结合直接导致 Eno1 表达减少和糖酵解阻断。它由两种称为 Gabpa 和 PPary 的蛋白质组成。这意味着蛋白质形成的复合物是启动棕色脂肪糖酵解程序的关键。该研究还揭示了乳酸在此过程中的新作用。乳酸是糖酵解的产物，不是新陈代谢的终点，但它是重要的能量使者。这项研究证实 Gabpa-Ppary 复合物维持乳酸稳态在应激条件下，通过调节棕色脂肪的糖酵解能力，进而激活产热蛋白Ucp1，完成从基因调控到生理功能的完整闭环。陈勇表示，这项研究不仅发现Gabpa-Ppary复合物是一个全新的调控节点，而且更清晰地描绘了从转录调控到代谢产热的整个通路，使其成为开发特异性激活棕色脂肪治疗肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病新药的非常有前景的靶点。